Réparer l’os : bio-ingénierie de l’os

Dossier réalisé en collaboration avec Hervé Petite, Laboratoire de bioingénierie et biomécanique ostéo-articulaire (Inserm/Université Paris-Diderot) et Laurent Sedel, Laboratoire de Recherches Orthopédiques, CNRS/Université Paris-Diderot.

L’os fait partie des tissus aux étonnantes propriétés d’autoréparation : il se régénère après une lésion, chez l’adulte aussi bien que chez l’enfant.

Comme le cartilage, c’est un tissu en remaniement permanent : notre capital osseux s’adapte ainsi aux sollicitations biomécaniques de notre existence, en remplaçant le tissu ancien par du tissu nouveau. Les os sont composés de cellules entourées d’une matrice extracellulaire minéralisée, ce sont les ostéocytes.
Cette matrice osseuse est renouvelée en permanence grâce à l’équilibre entre l’action de deux types de cellules : les ostéoblastes et les ostéoclastes. Les ostéoblastes synthétisent la matrice osseuse tandis que les ostéoclastes éliminent les tissus osseux vieillissants sous l’effet de différentes hormones et des sollicitations mécaniques.

Quand l’os ne parvient pas à se régénérer seul

Les fractures de l’os sont des traumatismes fréquents. En raison des propriétés régénératives du tissu osseux, le réalignement et le maintien du membre après une fracture suffisent généralement à générer du nouveau tissu : c’est l’ostéogenèse. Cette dernière comble le déficit dû à la fracture et restaure l’efficacité fonctionnelle de l’os.

Mais dans certains cas, ce processus naturel d’autoréparation est insuffisant : environ une fois sur dix, des problèmes mécaniques ou biologiques empêchent cette autoréparation après une fracture. De même, certaines pathologies (pseudo-arthroses par exemple) ou interventions chirurgicales (ablation de tumeurs, de kystes, de foyers infectieux) peuvent aboutir à des pertes de substance osseuse de plusieurs centimètres. Dans ce cas, la reconstruction de l’os doit être assistée : c’est l’enjeu de la bio-ingénierie de l’os. On parle parfois de « bio-orthopédie », discipline où les chercheurs, les médecins et les spécialistes des matériaux visent à reconstruire des tissus squelettiques fonctionnels, dotés de bonnes propriétés biologiques et mécaniques.

Le corps humain : un atelier de pièces de rechanges

La première solution envisagée pour réparer un os est le prélèvement d’une fraction osseuse dans le propre corps du patient, sous forme de greffe ; on parle alors d’autogreffe osseuse. C’est la technique de référence consistant à transférer une pièce osseuse là où le comblement est nécessaire. Le site choisi pour le prélèvement du greffon est souvent la crête iliaque (bord supérieur de l’os du bassin). On prélève la partie spongieuse, corticale ou corticospongieuse de l’os selon le bénéfice attendu. L’os cortical est plus dense, plus résistant et moins cassant que l’os spongieux ; ce dernier représente cependant une fois transplanté un réservoir de cellules souches capable de fabriquer du tissu osseux.

L’autogreffe ne produit pas de réaction immunitaire de défense, puisque le tissu provient du patient. Elle aboutit cependant à une mort cellulaire importante dans le tissu transplanté. La capacité du greffon à produire de nouvelles cellules osseuses dépend en bonne part de la vascularisation, indispensable pour l’os en reconstruction : les vaisseaux apportent l’énergie et les nutriments nécessaires à la prolifération cellulaire.
Par ailleurs, l’autogreffe suppose une seconde opération (pour le prélèvement) et celle-ci peut occasionner des complications (douleurs, abcès, névralgies). La taille du greffon nécessaire au comblement présente une autre limite importante.

Greffe avec donneur : le risque de rejet immunitaire

Lorsque le matériau provient d’un donneur, on parle d’allogreffe. Les banques d’os utilisées sont constituées essentiellement par les prélèvements effectués lors de la pose de prothèses de la hanche. Le tissu prélevé lors de cette opération (la tête du fémur) fait l’objet de divers traitements pour éliminer les cellules osseuses, cartilagineuses, vasculaires et cellules souches sanguines à fort potentiel de rejet immunitaire. Il ne reste plus que la trame minérale, conservée à très basse température pour de futures greffes chez des patients. On peut ainsi disposer de grandes quantités de matrice osseuse pour le comblement de la lésion.
Malgré ce traitement de préparation et de conservation de l’implant, l’allogreffe est biologiquement muette et n’induit pas de formation osseuse. Elle sert tout au plus de guide sur lequel l’os va pouvoir repousser. Sa recolonisation par du tissu osseux est en général très limitée. Aussi la recherche travaille-t-elle à produire des substituts osseux présentant des propriétés analogues, mais capables également de former du tissu osseux nouveau.

Substituts osseux : l’éventail des biomatériaux

Le biomatériau doit répondre à trois propriétés importantes pour la réussite de l’opération : l’ostéoconduction, l’ostéo-induction et l’ostéogénicité. L’ostéoconduction désigne la capacité du matériau à servir de support passif à la repousse osseuse.

L’ostéo-induction est la propriété d’un matériau contenant des protéines de la morphogenèse osseuse (BMPs) et dont la libération induit la cascade biologique nécessaire à la formation osseuse. L’ostéogénicité est la propriété d’un matériau contenant des cellules capables de synthétiser un tissu osseux.

Qualités du biomatériau : porosité et résorbabilité
Le biomatériau sert de support physique sur lequel des cellules adhèrent, migrent, profilèrent et se différencient. Il est poreux et résorbable. La porosité du matériau est un des éléments-clés du succès. Son volume de porosité (volume de vide à l’intérieur), la taille des pores et leur interconnexion ont une influence majeure sur la capacité de l’implant à se vasculariser et se résorber progressivement. Il est fondamental que la résorption du biomatériau s’effectue de façon concomitante à la néoformation osseuse. En effet, si le matériau-support se dégrade trop vite, le matériau ne sert pas de support à la formation osseuse et l’on obtient un tissu fibreux impropre à combler l’os. A l’inverse, s’il se dégrade trop lentement, la persistance du biomatériau au sein du défaut osseux va empêcher la formation osseuse par manque de place. Dans certaines indications cliniques (remplacement des os de la face par exemple), on utilise préférentiellement des matériaux non biodégradables afin de conserver la forme de la structure. L’écueil est ici de maintenir en place l’os néoformé alors qu’il n’est plus stimulé par des sollicitations mécaniques détournées dans l’implant.

Plusieurs types de matériaux sont utilisés comme support passif de la future colonisation cellulaire et tissulaire : des céramiques naturelles ou synthétiques mimant la composition chimique de la phase minérale de l’os. Le tissu osseux présente une phase organique et une phase minérale, cette dernière prenant la forme de phosphate de calcium apatitique (les deux tiers du poids sec de l’os). Les céramiques et matériaux d’origine naturelle se rapprochent de cette phase minérale.

Les biomatériaux d’origine naturelle sont de provenances diverses. A titre d’exemple on peut citer l’os bovin céramisé ou l’exosquelette de corail (porites), un carbonate de calcium qui présente des propriétés ostéoconductrices et biomécaniques intéressantes.

Les biomatériaux synthétiques les plus souvent utilisés pour le comblement des défauts osseux sont l’hydroxyapatite et les phosphates tricalciques, deux espèces minérales de la famille des phosphates, purs ou en mélange. Ils peuvent être préparés sous forme de blocs ou de granules. La maîtrise de la densité, de la taille des grains et de la porosité déterminera le comportement du matériau in vivo.

La promesse des cellules souches mésenchymateuses

Quand il s’agit de produire l’os, les chercheurs réfléchissent aujourd’hui à la meilleure manière de puiser dans la nouvelle fontaine de jouvence : les cellules souches, capables de se différencier en de nombreuses cellules spécialisées.

Dans le cas de l’os, la moelle osseuse est un réservoir naturel de cellules souches dites mésenchymateuses (CSM) que l’on sait isoler et cultiver. On en trouve aussi bien dans le tissu adipeux… de sorte que l’on peut produire de l’os à partir de la graisse !

Qu’il soit en céramique ou en corail, le biomatériau de substitution est appelé à servir de matrice où vont se développer des cellules formant le tissu osseux. Les deux autres propriétés sont alors déterminantes : ostéoinduction (favoriser l’induction de la cascade biologique conduisant à la formation osseuse) et ostéogénicité (assurer la formation osseuse par des cellules ostéocompétentes transplantées).

Bien que l’on sache depuis 2006 chez l’animal et 2007 chez l’homme produire par génie génétique des cellules souches capables de donner naissance à différentes cellules, osseuse par exemple, à partir de cellules adultes du patient, les CSM restent aujourd’hui les plus utilisées pour progresser sur la régénération osseuse en laboratoire, puis en essai préclinique sur le petit et le gros animal. Le principe est de transplanter, au niveau de la lésion, des CSM préalablement mises en place dans un matériau support poreux. Cette association de CSM et d’un matériau poreux est communément appelée biohybride. Le scénario clinique correspondant est décrit ci-dessous.

L’hypothèse est que les CSM survivent à la transplantation, prolifèrent, se différencient en ostéoblastes et apposent un néotissu osseux à la surface du matériau qui va se résorber de façon concomitante à la néoformation osseuse. Afin de transférer à la clinique cette nouvelle approche thérapeutique, les chercheurs s’attachent à automatiser la production des CSM en créant des bioréacteurs à perfusion, véritables boîtes de culture en 3D servant de petite usine à fabriquer un tissu ostéogène. Par ailleurs, les chercheurs tentent de développer des matériaux innovants dans lesquels les CSM peuvent survivre une fois transplantées, malgré l’absence temporaire de vaisseaux sanguins. La résorption de ces matériaux doit être est concomitante à la formation osseuse.

Par ailleurs, les biologistes étudient l’intérêt de supplémenter les biomatériaux par des molécules ostéoinductrices afin de stimuler le processus de réparation osseuse. La difficulté est là de protéger la molécule ostéoinductrice des cellules inflammatoires et de la libérer avec un" timing" approprié.

En conclusion, les avancées récentes de la biologie permettent donc d’entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques de comblement osseux, parmi lesquelles l’apport des cellules souches mésenchymateuses et des facteurs de croissance figurent en bonne place. Les essais cliniques en cours devront toutefois apporter la preuve que ces bio hybrides induisent une réparation osseuse de qualité, aboutissent à la formation d’un os fonctionnel et sont d’une sécurité sanitaire irréprochable.

Pour aller plus loin

Actualités

• Médecine régénérative : lancement d’un essai clinique pour traiter les fractures non consolidées (9 janvier 2013)

Articles

• La réparation de l’os et du cartilage, Pour la science, Hervé Petite (2005),
• La bio-ingénierie de la réparation osseuse, Médecine/Sciences, Hervé Petite (2002)

Sites

• B2OA : Laboratoire de bioingénierie et biomécanique ostéo-articulaire
• SFGM-TC : Société française de greffe de moelle et thérapie cellulaire
• BioBank : un exemple de banque de tissu osseux

Vidéos

Les os de synthèse
Une coproduction Inserm, Universcience, Virtuel productions (2011)

Les Biomatériaux : enjeux et perspectives avec Laurent Sedel, chirurgien orthopédiste, directeur de l'Unité de recherche UPRESSA 7052 du Laboratoire de Recherches Orthopédiques (CNRS/Université Paris VII). Une vidéo Universcience