Réparer les vaisseaux : Bio-ingénierie cardiovasculaire

Dossier réalisé en collaboration avec Didier Letourneur, laboratoire de bio-ingénierie cardiovasculaire, Inserm UMR 698, Paris 7 - Denis Diderot, Paris 13 - Nord

Les pathologies cardiovasculaires figurent, avec les cancers, parmi les premières causes de mortalité en France et dans le monde.

Elles sont généralement la conséquence d’un dépôt de cholestérol dans la paroi interne des artères de gros et moyen calibres et d’une réponse des cellules résidentes (cellules musculaires lisses). Selon les vaisseaux concernés, le processus conduit à des angines de poitrine et des infarctus (cœur), des accidents ischémiques transitoires ou des accidents vasculaires cérébraux (cerveau), des artériopathies des membres inférieurs.

Il n’y a pas de traitement pharmacologique curatif. Certains médicaments permettent de limiter le risque de survenue ou de récidive de ces pathologies vasculaires dues au rétrécissement des veines et des artères (athérosclérose), en fluidifiant par exemple le sang ou en limitant son taux de cholestérol. La médecine dite régénérative va plus loin en cherchant à reconstituer les fonctions du vaisseau lésé.

L’enjeu des prothèses vasculaires

Quand un vaisseau est lésé, on peut le remplacer par un autre vaisseau prélevé sur le patient ou insérer un vaisseau synthétique, mais uniquement pour des diamètres > 6mm.

Face au défi médical de la forte mortalité cardiovasculaire, les prothèses de l’appareil circulatoire ont connu un développement constant depuis deux décennies : valves cardiaques, cœurs artificiels, assistance ventriculaire, stimulateurs du rythme cardiaque, stents (1) et prothèses vasculaires constituent des avancées biomédicales notables, avec à la clé des gains importants d’espérance et de qualité de vie pour les patients.

Des valves améliorées pour le cœur
L’insuffisance aortique est une pathologie marquée par le défaut d’étanchéité des valvules formant un clapet entre la pompe cardiaque et l’aorte. Des reflux de sang vers le ventricule gauche finissent par produire une insuffisance cardiaque. Les biomatériaux permettent d’optimiser la biocompatibilité et la résistance de ces prothèses valvulaires aortiques, tout en diminuant le coût économique.

Stents et pontages

Un patient souffrant d’athérosclérose peut bénéficier de la pose d’une endoprothèse (stent) : à l’endroit où l’artère est rétrécie par un dépôt graisseux, on place un ballonnet gonflable qui la dilate, et dans le même temps un dispositif à ressort qui maintient le diamètre nécessaire à une bonne circulation. Ces prothèses artificielles présentent cependant des risques d’occlusion aiguë (formation rapide d’un caillot autour du stent) ou surtout de resténose (prolifération cellulaire dans le stent conduisant à nouveau rétrécissement du vaisseau). Diverses stratégies sont développées pour éviter ces phénomènes dont la plus répandue est celle des stents "actifs" qui libèrent des principes actifs limitant la prolifération cellulaire.

Si l’angioplastie est inefficace (échecs répétés) ou contre-indiquée (artères trop rétrécies), on peut également réaliser un pontage : une portion de veine ou d’artère du patient est prélevée afin de réaliser une dérivation en amont de la zone rétrécie ou obstruée. Mais il arrive que le capital vasculaire d’un patient ne permette pas cette option, s’il est trop âgé par exemple. Une prothèse synthétique est alors nécessaire.

Vaisseaux de substitution

Les techniques de remplacement vasculaire par des prothèses entièrement synthétiques comme le PTFEe (polytétrafluoroéthylène expansé) ou le Dacron® (polyéthylène téréphtalate) sont utilisées avec succès, mais uniquement pour des remplacements d’artères de gros diamètre. Comme pour les endoprothèses, ces vaisseaux artificiels sont d’autant plus efficaces et mieux tolérés qu’ils sont "endothélialisés", c’est-à-dire que leur revêtement est colonisé par des cellules endothéliales humaines. La porosité du matériau permet de faciliter cette colonisation cellulaire, de même que différents facteurs de croissance accélérant le recouvrement. Un biomatériau ainsi cellularisé produit une surface dite "hémocompatible", c’est-à-dire limitant le risque d’occlusion et inflammation.

Depuis plusieurs décennies, les chercheurs visent à fabriquer des vaisseaux de substitution, soit à partir de matériel purement biologique (cultures cellulaires et tissulaires), soit en concevant des matériaux hybrides. Cette dernière voie est privilégiée : la composante artificielle du vaisseau de remplacement permet une bonne tenue mécanique (résistance à la pression vasculaire) pendant que celui-ci est colonisé par des cellules.

L’enjeu technologique dans les approches d’ingénierie tissulaire consiste à associer dans une même unité fonctionnelle un matériau de synthèse (d’origine synthétique ou naturelle) et un système cellulaire, dans une architecture à trois dimensions reproduisant le tissu lésé.

Les applications en pharmaco-toxicologie in vitro sont ainsi possibles. Pour la composante artificielle du vaisseau hybride, l’idéal est de trouver un matériau biodégradable afin que les cellules du patient reconstituent sur sa matrice leur propre vaisseau et le remplace totalement. Cependant, cette dégradation doit être assez lente pour servir de support à cette régénération et résister à la pression du flux sanguin.

Le défi des petits vaisseaux

Les techniques utilisées pour produire des artères ne permettent pas d’obtenir des vaisseaux d’un diamètre inférieur à 6 mm, c’est-à-dire des petites artères et des veines.

Or, les petits vaisseaux jouent un rôle important dans la circulation du sang. Ils sont impliqués dans des pathologies invalidantes comme l’artérite des membres inférieurs, une atteinte des vaisseaux des jambes qui peut conduire à la gangrène et à l’amputation en l’absence de solutions thérapeutiques.

Le problème des petits vaisseaux est qu’ils sont très sensibles à la diminution du flux vasculaire, conduisant ainsi à l’occlusion. Outre les critères généraux de biocompatibilité et biosécurité des implants vasculaires, on doit donc notamment rechercher des prothèses dont la face interne ne présente pas de risque de thrombose.

Fabriquer des petits vaisseaux à base de polysaccharides

L’équipe de Didier Letourneur (laboratoire de bio-ingénierie cardiovasculaire, Inserm UMR 698, Paris-Diderot, Paris 13 Nord) a conçu des biomatériaux vasculaires à partir de polymères polysaccharidiques biodégradables, sans aucun solvant organique. Ces matériaux peuvent prendre la forme de tubes de très petits diamètres (2 mm). Ils forment ainsi une matrice 3D sur laquelle on peut développer une culture cellulaire et produire des veines ou petites artères de synthèse.

Pour obtenir ces structures 3D cellularisées, plusieurs types de matériaux sont utilisés. Les polysaccharides (hydrates de carbone comme le dextrane, la pullulane, l’héparine, la fucoïdane) sont mis en solution dans l’eau. Des additifs non-toxiques permettent leur réticulation (formation de réseaux en trois dimensions) : il est alors possible de leur donner la forme souhaitée. Des composés insolubilisés, appelés hydrogels, peuvent alors être produits et implantés dans l’organisme.

Démarrés en 2005, les travaux de prothèses vasculaires chez le petit animal montrent un taux élevé de réussite (75 %) pour des vaisseaux de 2 mm de diamètre. "La nature des matériaux et l’absence de solvants organiques lors de la préparation semblent garantir une bonne tolérance de l’ensemble et ces biomatériaux présentent la capacité de colonisation par les cellules souches" explique Didier Letourneur. Ces petits vaisseaux de synthèse pourraient être testés chez l’homme d’ici quelques années. Avec l’espoir de pouvoir revasculariser des membres inférieurs atteints d’artérite, et d’éviter dans certains cas gangrène ou amputation.

Note
(1) Dispositif métallique inséré à l’intérieur d’un vaisseau pour en maintenir l’ouverture

Pour aller plus loin

Actualités

Un traitement novateur pour régénérer les vaisseaux sanguins (octobre 2012)

Articles

Meddahi-Pellé A. et al (2004), Biomatériaux vasculaires : du génie biologique et médical au génie tissulaire, MS Médecine/Science, 20, 6

Sites

• CNRS, Nano et santé : Ingénierie des vaisseaux
• Fondation pour la recherche médicale : A la recherche de bio-matériaux pour l’appareil cardiovasculaire

Vidéos

• Des vaisseaux sanguins en polymères : coproduction Universcience, Inserm, Virtuel (2011)
• Didier Letourneur : la conception de nouvelles prothèses : Canal U (2004)